Powstanie wybuchło w wigilię żydowskiego święta Paschy, 19 kwietnia 1943 – w momencie, gdy w tzw. getcie szczątkowym znajdowało się tylko ok. 50-70 tysięcy Żydów (wobec niemal pół miliona w szczytowym okresie jego zaludnienia). Do wybuchu powstania doszło podczas zarządzonej przez Heinricha Himmlera akcji ostatecznej likwidacji getta.
  Gdy na teren getta przez bramę znajdującą się na ulicy Nalewki o świcie 19 kwietnia 1943 wkroczyły niemieckie oddziały wojskowe i policyjne oraz wspierające je kolaboranckie formacje ukraińskie i łotewskie pod dowództwem Ferdinanda von Sammern-Frankenegga, powstańcy otworzyli do nich ogień. Oddziały niemieckie zostały zatrzymane na obydwu najważniejszych arteriach tej części getta – na Nalewkach róg Gęsiej oraz ulicy Zamenhofa przy Miłej.
W ciągu następnych tygodni, siły SS i policji pod komendą nowego dowódcy -Gruppenführera Jürgena Stroopa, krwawo stłumiły powstanie i wymordowały większość ludności (na miejscu lub w obozie zagłady w Treblince). Cały teren dzielnicy żydowskiej spalono i zrównano z ziemią, a 16 maja 1943 wysadzono w powietrze Wielką Synagogę. Niemcy ogłosili stłumienie powstania, chociaż sporadyczne walki ustały dopiero w czerwcu 1943 roku. Ostatni „gruzowcy” ukrywali się na terenie getta do 1944 roku. Powstanie – pierwsze miejskie wystąpienie powstańcze w okupowanej przez Niemców Europie – nie miało celów militarnych: biorąc pod uwagę brak jakichkolwiek szans na powodzenie, było desperackim aktem wyboru godnej śmierci z bronią w ręku, jak i odwetu na prześladowcach przez garstkę kilkuset bojowników Żydowskiej Organizacji Bojowej (ŻOB, dowodzonej przez Mordechaja Anielewicza i Marka Edelmana) oraz Żydowskiego Związku Wojskowego (ŻZW, pod dowództwem Pawła Frenkla i Leona Rodala), wspieranych przez polskie organizacje podziemne. Ze względu na swoją symboliczną wymowę, powstanie w getcie warszawskim uważane jest przez naród żydowski za jedno z najważniejszych wydarzeń w jego historii.